乐普（北京）医疗器械股份有限

杨明 高级工程师

摘要：本文系统地总结了乐普公司partner药物洗脱支架在研发过程中积累的血管支撑力、柔顺性、药物涂层材料及工艺、临床试验的研究数据及分析结果。大量实验数据证实，partner支架达到了同类产品的先进水平。

引言：20年来，随着人民生活水平的提高和老年人口的增多，我国冠心病发病率呈明显升高趋势，将新的研究成果和新技术及时地应用于临床并推广普及，使尽可能多的患者受益，是当前心脏病学领域的迫切任务。冠心病介入治疗（PCI）的发展代表了心脏病学领域最为突出的进步。强生CORDIS公司2002年推出雷帕霉素药物洗脱支架是冠心病介入治疗（PCI）发展的又一里程碑，乐普公司推出新一代国产雷帕霉素药物洗脱支架系统是我国广大冠心病患者的福音。我们相信，PARTNER药物洗脱支架正如她的名称一样，将成为我国心脏病医生和患者最忠实、最可以信赖的伙伴。本文简要地对我们在PARTNERTM药物支架研发过程中,积累的各种性能数据进行总结，并与国际著名企业生产的药物支架进行比较分析。

1．血管支撑力

血管支撑力是支架支撑血管，防止血管弹性回缩的能力。血管支撑力通常在工程上用径向抗压力表示，将支架植入等径向压力环境下，测量支架径向变形与压力值的关系，待压力增加到一定程度后，支架会发生明显的塑性变形，我们将此压力定义为支架径向抗压力^[1]。表1列出了PARTNERTM支架径向抗压力试验数据，同时对比了几种药物支架的数据。由表1而知，PARTNERTM支架的径向抗压力，与已上市的药物支架相比，略低于CORDIS公司Cypher支架，但高于波士顿科学公司Taxus Express支架。表1还表明，大部分支架的径向抗压力在3.5mm时最大，当直径由3.0mm增加至4.0mm时，径向抗压力先增后减，支架往往在3.0mm和4.0mm时的径向抗压力相当。这是因为支架在从原始尺寸扩张至3.0mm到4.0mm时，材料要发生塑性变化而产生加工硬化效果，使得支架径向抗压力随膨胀直径增加而增大；但支架膨胀时，支架网环逐渐增大，血管表面覆盖率下降，使得径向抗压力降低，两种因素综合结果，使支架径向抗压力在3.5mm时达到最大值。

表1 药物支架径向抗压力

2．支架柔顺性

支架柔顺性是指支架顺应血管的能力。患者血管走向经常是扭曲或弯折的，尤其病变血管部位。支架柔顺性越好，支架通过血管的能力越强。这就要求支架能够顺应血管的走向随意弯折。柔顺性指标较难定量化，大都依靠术者在支架使用过程中的感觉来进行评价。到目前为止，也没有一种通用的方法进行测试。本研究中，我们首先将影响支架柔顺性的各种因素汇总，然后将这些因素按重要程度分配加权因子，最后按一定方式将上述因素综合，给出一个关于柔顺性的总评分。表2列出了各种支架柔顺性影响因素和综合评价。

表2 药物支架柔顺性分析   

影响柔顺性的因素按重要程度分:网环连接数目、材料弹性、网环的长度、网环连接形状、网环空间连接方向、支架壁厚、支架系统外形尺寸。网环连接数目最重要，连接数目越少，支架柔顺性越好。但连接数目越少，支架网环间相互支撑力越小，使得支架总体的径向抗压力降低。材料的弹性模量对支架柔顺性影响也很大，表2所列支架属于同一种不锈钢材质，影响是一样的。美敦力公司和佳腾公司最新推出的金属裸支架采用钴基合金材料作为新型支架材料，具有更好的弹性和更高的强度，使支架柔顺性更好。网环本身尺寸也是一个影响因素，网环本身尺寸越长，支架柔顺性越差，但是短的网环尺寸影响支架的轴向收缩率。网环连接形状很重要，呈“S”型连接，较直线型连接在相同截面积下，具有较好的柔顺性。网环空间连接方向也是一个重要因素，轴向水平直线的连接方向在支架轴向方向拘束力最强，柔顺性最差；与支架轴向水平直线成一定角度的连接方向（斜线连接方式）使支架顺应血管弯曲的拘束力减少，柔顺性较好。PARTNER支架独创的专利技术在空间呈螺旋连接，既不是直线连接，也不同于斜线连接，尽管网环间有三个连接点，但由于其空间螺旋性连接，相对于其他的支架，使柔顺性减少的负效应，被支架空间螺旋性连接的独特设计而降低到最小。支架壁厚既影响支架的径向抗压力，也影响支架的柔顺性，由于同种材料的强度是一样的，所以不锈钢支架的厚度可变化的范围很小，一般在0.1-0.2mm之间，太薄支撑强度不够，太厚支架太硬，较难弯曲。PARTNER支架网环在空间上以螺旋方式排列，与网环间连接点螺旋连接并称双螺旋结构，这种特殊的结构使支架的径向抗压力和柔顺性达到完美的结合，所以PARTNER支架壁厚可以达到0.1mm，而能够保持很好的支撑强度，同时增加了支架的柔顺性。支架系统外形尺寸（profile）对柔顺性有一定程度的影响，一般来说，支架系统外形尺寸越小，球囊材料越薄，支架壁越薄，整体柔顺性越好，同时支架通过狭窄病变能力也越好。PARTNER支架由于其支架壁厚可以做到更薄，支架在球囊上预装压握时能够做到直径更小，增加了PARTNER支架的通过性。综合评价，PARTNER药物支架柔顺性与 Express 支架相当，略好之，优于 Cypher支架，总体上，PARTNER药物支架支撑力和柔顺性综合优势很好。

3．药物选择及涂层性能

金属支架植入后有一定比率的再狭窄，通常用再狭窄率来度量，金属裸支架再狭窄率在20～30%之间。临床组织学研究表明^[2]，支架再狭窄与血管壁损伤和支架对血管的接触刺激有关，血管在介入治疗过程中或先前的损伤都会引发新生内膜增生，这种增生过度就会造成血管管腔的再狭窄。动物实验和临床试验研究均表明，血管增殖反应程度与血管壁损伤的严重程度和支架局部对组织接触刺激的面积相关。血管壁损伤越大，血管内增殖反应越大，支架再狭窄率越高。在金属裸支架时代，支架做得越光滑，越细致，金属覆盖越均匀，支架平均金属覆盖率越小，新生内膜增生较小，支架再狭窄率较小。美敦力公司的Driver钴合金支架在这方面做到极至，支架再狭窄率在金属裸支架里最低。在金属支架上涂覆药物缓释制剂，控制血管内局部组织药物浓度，通过药物抑制血管内组织过度增生，是冠心病介入治疗的一次革命性飞越。大量临床试验已经证明，药物洗脱支架在抑制血管组织过度增生方面效果显著，一般再狭窄率已经下降到5%以下^[3]，  相应的临床不良事件也大大下降，药物洗脱支架在冠心病介入治疗指南中已经基本取代了金属裸支架的位置^[4]。在目前已经上市的药物支架中，强生CORDIS公司的Cypher药物支架最成功，它不仅最早面世，所做的临床试验也最多，数据最丰富，临床试验结果相对最好。

药物洗脱支架关键技术在药物的选择及涂层的工艺，它决定了药物支架的治疗效果。在药物选择方面，医学界和工程界大量研究和评估了多种抗增生及抗炎症物质，诸如西罗莫司（雷帕霉素）、紫杉醇、他克莫司、依维莫司、ABT-578、QP2、地塞米松等几十种药物，其中西罗莫司和紫杉醇疗效最好，尤其西罗莫司（雷帕霉素）因其对组织毒副作用小、剂量治疗窗口宽、疗效突出是药物支架首选药物，紫杉醇也是疗效很好的药物，临床试验数据也很充分，其他药物的疗效及副作用目前还需更多更好的数据给予支持。PARTNER药物支架选择的治疗药物正是经过大量临床试验证实安全有效的西罗莫司（雷帕霉素）。在涂层工艺方面，最重要的是药物制剂的辅料及配方，它有三个重要要求：极好的生物相容性、良好的药物缓释特性和优异的涂层机械性能。Cypher药物支架之所以有这么好的临床效果，除了药好，其药物载体选择也是匠心独具，两种高分子材料（PBMA/PEVA）都是多年临床使用过的植入材料，都大量被用于药物缓释和控释制剂的材料，化学性能十分稳定，其与药物配方固定后，药物释放速率稳定，重现性相当好；合理的配方设计使药物能保持最佳的释放速度，保证局部组织在治疗的全过程有效的药物浓度。

乐普公司研制开发的PARTNER药物支架本着为患者和医生提供最优质产品和优质服务的企业精神，不惜成本，在药物和制剂辅料上选择最好的材料制作。PARTNER支架与Cypher支架具有相同的材料，在美国原厂进口。在药物支架涂层生产工艺上，乐普公司投巨资引进美国先进生产工艺和药物喷涂设备，药物涂层均匀牢固地附着支架上，药物涂层具有极强的抗变形能力和耐磨损能力，完全避免了药物涂层的裂纹、剥落和粘连现象，保证了临床使用的安全性和药物治疗的有效性。图1是PARTNER支架在扫描电子显微镜下放大200倍实物照片。PARTNER支架膨胀以后，尽管支架变形量很大，但是药物涂层依然完好无损。图2是PARTNER支架药物释放曲线，与Cypher支架相比，释放速率十分稳定，保证了药物临床治疗的安全性和有效性。

图1 PARTNER支架打开后200倍扫描电镜图 

图2 PARTNER支架药物释放曲线图

PARTNER支架通过了严格的检验，药物支架在中国药品生物制品检定所、国药局济南质检中心检测合格，在北京阜外心血管病医院进行为期一年的猪冠状动脉模拟试验，试验结果如下：1）无药聚合物涂层支架在炎症反应及内膜增生方面与不锈钢金属裸支架无明显差别，具有相同良好的生物相容性。2）在药物支架置入7天，PARTNER支架已基本完成再内皮化，在28天支架已完全内皮化，无肉眼可见炎症。3）PARTNER雷帕霉素洗脱支架与裸支架相比,支架上内膜厚度减少了62.30%，节段内内膜厚度减少了52.83%。经过大量的科学实验，PARTNER支架技术已经成熟，具备了国际一流产品的优良品质。

4．安全性及有效性临床研究

PARTNER支架首次应用于临床试验由北京安贞医院、第四军医大学西京医院等医院完成，临床试验研究由吕树铮教授主持。首次临床入选病例81例，第二次造影随访35例，试验人群为冠心病原位病变患者，使用支架范围直径2.5mm-4.0mm，长度12mm-36mm，病变分类A型占39%，B型占55%，靶血管分布LAD占40%，LCX占28%，RCA占32%，患者基线情况见表3。临床随访结果见表4，6个月造影随访结果见表

表3 患者基本特征

表4 临床随访

表5 造影随访

PARTNER支架临床试验结果表明，MACE事件率、造影再狭窄、晚期管腔丢失、支架血栓均为0，与强生CORDIS公司RAVEL试验相同，验证了PARTNER支架临床使用效果达到了同类产品的先进水平。

由于PARTNER支架初期临床使用的病例尚少，观察期较短，0不良事件率和0管腔丢失与2001年Cypher支架RAVEL试验一样是初期试验结果。乐普公司PARTNER支架上市后较大规模临床试验正在进行，我们期待着更多临床数据与Cypher支架临床结果的比较，以获得PARTNER支架在实际临床状态下更丰富的数据。

5．结论

1）乐普公司自2000年11月第一枚国产冠状动脉支架上市以来，积累了丰富的支架设计与工艺技术，其新推出的PARTNER药物支架平台具有良好的血管支撑力和优异的柔顺性，达到了支撑力与柔顺性的完美结合，是心脏病医生治疗冠心病得力的助手和最可靠的伙伴。

2）PARTNER药物支架采用最好的治疗药物和最佳的涂层材料及先进的生产工艺技术服务于广大冠心病患者，药物支架生产基地已经通过了中国医疗器械质量认证中心认证。大量的实验数据和权威认证表明，PARTNER药物支架各项性能达到了同类产品的先进水平。乐普公司已具备药物支架完善的批量生产能力，产品质量稳定可靠，完全能够满足临床使用的需要。

参考文献

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