首都医科大学附属北京安贞医院 陈韵岱

一．我们所拥有的：优异的临床疗效确立了DES里程碑式的地位

已经公布的药物洗脱支架（Drug Eluting Stent, DES）临床试验结果表明：DES能明显降低再狭窄率。临床上大量的证据，包括RAVEL、SIRIUS、RESEARCH、TAXUS I～IV、DELIVER II、ENDEVORI-IV等，都表明了DES的良好临床效果。随着DES临床研究的不断深入，DES的临床应用指南也在不断地更新。临床上应当充分考虑易于发生支架内再狭窄的危险因素，选择合适的DES完全覆盖病变，以降低ISR率，获得良好的临床效果。

1．糖尿病病变

糖尿病患者冠脉病变弥漫、小血管病变和长病变较为常见，使用BMS的再狭窄率一般较高，推荐使用DES（I类推荐，A水平证据）。在RAVEL 研究中44例糖尿病患者（占18％），6 个月时再狭窄发生率为0，而对照组（n=25）再狭窄发生率42%，DES组与BMS组晚期管腔丢失分别为0.08mm和0.82mm（P<0.001）。在SIRIUS 研究中279例（占26％）糖尿病患者，131和148例患者分别接受DES和BMS，其中82例患者接受胰岛素治疗，随访发现DES组无需和需要使用胰岛素治疗的糖尿病患者12个月再狭窄率分别为12.3％和35％，而BMS组的则分别为50％和50.7％。在NEW SIRIUS研究中，共有105例糖尿病患者，其中DES组45例，对照组60例，随访9个月DES组与BMS组的支架内再狭窄率分别为5.4％和54.5％（P<0.001），节段内再狭窄分别为10.8％和56.4％（P<0.001）。另外将TAXUS II、TAXUS IV、TAXUS VI中所有糖尿病患者进行汇总分析发现，TAXUS支架在所有糖尿病和需要胰岛素治疗的糖尿病患者中均能有效降低再狭窄率，显示了TAXUS支架在处理合并糖尿病的病变中的优越性。

2．小血管和长病变

小血管和长病变的再狭窄率较高，推荐使用DES为I类推荐，A水平证据。SIRIUS、C-SIRIUS 和TAXUS II研究表明，小血管和长病变使用DES能显著降低再狭窄率。C-SIRIUS研究对100例小血管（直径2.5mm~3.0mm）和长病变（15mm~32mm）分别置入DES和BMS，8个月时造影发现再狭窄率明显降低（52.3％对2.3％，P<0.001）。RESEARCH研究中使用直径为2.25mm的DES与使用直径≥2.5mm的DES的患者相比，6个月的再狭窄率分别为10.7％和3.9％（P＝0.1）；支架节段≥41mm（采用重叠DES，每个病变平均支架长度61.2±21.4mm）的96例患者6个月随访显示再狭窄率为11.9％。SVELTE研究与SIRIUS研究相比，采用完全覆盖病变的支架策略能使小血管长病变的再狭窄率由11.6％降至6.3％，进一步确立了DES在小血管和长病变上的疗效。

3．分叉病变

目前对于分叉病变使用DES为IIa类推荐，B水平证据。分叉病变置入DES的即刻成功率较高，但是远期效果并不理想，至今尚没有公认有效的技术策略。Colombo等对85例分叉病变随机分成两组，一组主支和边支均置入DES，另一组主支置入支架，边支仅在必要时置入支架，6个月总的再狭窄率为25.7％，两组无差异（28.0％和18.7％）。RESEARCH研究中的58例分叉病变在主支和边支分别置入DES，6个月总的再狭窄率为22.7％，主支和边支的节段内再狭窄率分别为9.1％和13.6％。

4．前降支病变

新近的研究表明，DES用于前降支（LAD）病变可以显著降低支架内再狭窄率，可以达到与乳内动脉（IMA）搭桥相似的效果，因此对于LAD病变推荐使用DES（IIa类推荐，B水平证据）。SIRIUS研究的关于LAD病变的亚组分析显示，462例（占44％）的LAD病变分别置入DES（n=234）和BMS（n=228），9个月随访发现，DES组TVR率（23％对7.6％，P<0.001）和MACE发生率（22.9％对8.8％，P<0.001）均显著降低，并且DES组的支架内再狭窄率显著低于BMS组。

5．支架内再狭窄病变

研究显示，对于支架内再狭窄病变（ISR）使用DES的效果可达到与de novo病变相近，目前对于ISR使用DES为IIa类推荐，B水平证据。ISR 研究中巴西组（25人）于1 年随访时行血管造影显示平均管腔直径减少0.16±0.42 mm，仅有1 例发生支架内狭窄，死亡率、支架内血栓形成率及靶血管血运重建率均为0。在荷兰鹿特丹组（16 人）中，有2 例死亡，1 例发生晚期支架内血栓形成，1 例发生血管内阻塞，2 例发生支架内狭窄。TAXUS III中 28例患者随访6个月的再狭窄率为16％（4/25），其中2例再狭窄病变发生在两支架的间隙。DES用于ISR的效果可能优于或至少相当于血管内放疗。TROPICAL研究入选160例ISR并与GAMMA I/II研究中接受放疗的患者进行历史对照，结果显示DES的6个月的临床事件、病变内后期管腔丢失和再狭窄率均显著低于放疗。

6．慢性闭塞病变

对于CTO病变使用DES为IIb类推荐，B水平证据。Hoye等的一项研究发现，CTO病变置入DES，6个月随访造影再狭窄率为9.1％；SICTO 研究评价应用Cypher支架处理慢性闭塞病变的可行性、再狭窄和再闭塞率，结果显示CTO病变置入DES后6个月无MACE发生，TLR率为0，TVR率为8％。

7．急性心肌梗死

急性心肌梗死的病理基础为血栓，多项临床研究已经证实心肌梗死患者置入药物洗脱支架并不增加支架内血栓的发生率，而且其再狭窄率明显降低。在2006年的ACC年会上，研究者报告了TYPHOON试验结果：急性心肌梗死患者，雷帕霉素支架优于BMS。而随后公布的PASSION研究的结果却与TYPHOON试验结果不同：BMS组与紫杉醇洗脱支架组之间在1年时原发终点（MACE）和靶病变重建（TLR）率上没有差别。原因可能是PASSION研究较TYPHOON研究入选了一些左主干、分叉病变和血栓负荷量较大等复杂的病变和病人，而TYPHOON试验特意排除了这些患者。

8．左主干病变及多支血管病变

应用DES行左主干病变PCI术为IIa类推荐，C水平证据。NEW SIRIUS研究结果表明，左主干病变PCI术再狭窄率为5.1％。尽管DES能显著降低再狭窄率，部分病例可以达到与CABG类似的效果，但是多数学者认为目前处理左主干病变PCI还不能替代CABG。

目前关于DES在多支血管病变中的结果均基于选择性病例分析（非随机临床试验），更缺乏长期随访结果。2005年比较的Cypher与ARTS II试验结果显示：1年的MACEs事件，SES组显著优于BMS组，与CABG组无统计学差异（10.4%比12.1 %，P=0.65）。REALITY试验对比了Cypher与Taxus两种DES对多支血管病变的疗效，结果显示两组在MACE、TLR、TVR、TVF方面均无显著性差异。

二．我们期待的新型药物洗脱支架

1．解决尚缺乏临床循证的复杂病变DES适应证

随着DES临床研究的不断深入，仍有诸多问题没有解决，如：（1）胰岛素依赖型糖尿病患者使用DES疗效欠佳。（2）目前对于分叉病变使用DES为IIa类推荐，B水平证据。分叉病变置入DES的即刻成功率较高，但是远期效果并不理想，至今尚没有公认有效的技术策略。（3）支架内再狭窄病变（ISR）使用DES的效果可达到与de novo病变相近，目前对于ISR使用DES为IIa类推荐，B水平证据，DES用于ISR的效果可能优于或至少相当于血管内放射治疗的试验结果，需要进一步的试验研究。（4）尽管DES能显著降低左主干支架再狭窄率，部分病例可以达到与CABG类似的效果，但是多数学者认为目前处理左主干病变PCI还不能替代CABG。（5）对于多支血管病变、钙化病变、静脉桥病变等缺乏临床资料。

2．能够克服延迟支架血栓形成、缩短抗血小板药物的服用期

多项研究显示DES并不增加支架内血栓发生率，其支架内血栓发生率约为1%，与BMS相当，提示DES是安全的。但延迟晚期血栓形成（late late thrombosis）相关研究比较少，随着DES不断地应用于临床，除国际上外，国内也有报道， Fajadet教授在2006年PCR会议的研讨会上说，“TAXUS和CYPHER的晚期支架内血栓发生率平均是1.2%。另由于血管壁变薄等原因使产生动脉瘤的可能性也随之加大。目前支架内延迟晚期血栓形成的原因还不清楚，DES延缓了支架内皮化的进程、晚期支架贴壁不良（late stent mallopostion, LSM）以及多聚物载体的持续存在是可能的原因。

在新型的药物洗脱支架的涂层材料方面，不能降解的人工合成聚合物的长期安全性为人们所担心，因此可完全降解的多聚物涂层受到广泛关注，由Biosensors International公司开发的聚乳酸涂层在4~6周内完全降解，其有效性和安全性有待大规模临床试验证实。Endeavor 支架使用的磷脂胆碱涂层具有良好的生物相容性，已在临床应用。Zodiac支架将zotarolimus（ABT-578）作为其核心成分起抗细胞增生作用，同时包被地塞米松以辅助抗细胞增殖及抗炎，临床效果值得期待。

JANUS支架药物（他克莫司，一种免疫抑制剂）直接贮存在支架支撑外表面的雕纹中，并可以直接释放到管壁上。除了这个特征，Janus 支架外表面上还覆盖着CarbofilmTM，这种物质显示可以抗血栓并可能使得抗血小板治疗最小化（仅服用三个月）。人们希望这种设备可以减少晚期血栓阻塞的风险。

药物涂层非对称释放是Biosensor公司的Biolimus支架的一个特点，这种生物降解的涂层在支架外表面涂层较厚。Dr. E.Grube 发表的STEALTH研究初步显示Biolimus支架的有效性和安全性。共120例病人入选,入选标准为病变狭窄>50%,病变长度?24 mm,参考血管直径(2.7~4.0)mm,未行直接PCI术。Biomatrix组有更多的复杂病变,病变处理成功率为98.8%,手术成功率为96.3%。未报告有亚急性血栓形成。 6个月和12个月的随访显示, Biolimus支架组MACE发生率与裸支架组无显著差异, TLR率低(2.5%),无靶血管血运重建(TVR)和血栓形成事件发生。

理想中的支架应具有支架的作用但又可在一定时间内降解。目前的Duke 及Lgaki-Tamai的可降解支架都是由多聚-L-乳酸构成，在动物试验中可降低再狭窄率但难以达到金属不锈钢或合金的特性，同时炎性反映较明显。镁合金支架的PROGRESS-1研究结果表明4个月的IVUS证实支架降解，但因缺血所致TLR率达23.8%。

药物洗脱支架显著的成就引起了一些新的设计变化，我们也期待着随着技术的不断发展，各种新型DES将最终成为冠心病患者取得良好疗效和安全性的“终结者”。