上海交通大学医学院附属仁济医院 何奔 乔志卿 葛恒
一． 简要背景：
药物洗脱支架（DES）的出现无疑是心血管领域近年来最为重要的突破之一，DES在降低支架植入后支架内再狭窄和再次血管化治疗率（TLR，TVR）上取得了巨大的成功，有效提高了许多冠心病患者的生活质量。全球至今已经累计植入了约600万枚DES。然而，随着随访年限的延长，DES植入患者发生死亡和心梗的病例报道逐渐增多，令介入心脏学界开始关注其长期总体安全性。2004年，仅在药物支架批准使用的一年后，McFadden EP等即报道了四例药物支架（2例紫杉醇支架，2例雷帕霉素支架）在植入支架后一年左右停用抗血小板药物后出现支架内血栓并导致患者出现急性心梗的情况，这首次引起了人们对药物支架安全性的重视。随后2006年3月份的ACC会议上公布的BASKET-LATE试验发现半年后至2年的时间内药物支架的心梗和死亡高于裸支架，再次为DES的长期安全性敲响警钟。然而更大的风暴是出现在2006年的ESC大会上，来自瑞士日内瓦大学医院的Camenzind E和瑞士巴塞尔大学医院的Nordmann AJ医生发布的meta分析结果，在最长3年的随访期中，Cypher支架植入患者的死亡/心梗的发生率较金属裸支架（BMS）显著增加（6.3%和3.9%，p=0.03）。TAXUS支架也呈现出类似的上升趋势，但与BMS比较没有统计学差异（2.6%和2.3% p=NS）。而Nordmann医生的荟萃分析纳入17项雷帕霉素（SES）或紫杉醇支架（PES）对比BMS的RCT，评价总死亡率、心源性死亡率和非心源性死亡率，结果显示，在1-4年随访期中，DES与BMS相比在总体死亡率和心源性死亡方面，都不存在统计学显著性差异。但在2年以上随访期后，SES却显示出非心源性死亡率增高的趋势（(OR 1.65, 95% CI 0.88-3.1; P = 0.08)（2）。该两项结果都对DES，尤其是SES的长期安全性提出了严重的质疑，在学术界引起了轩然大波。
为了规范血栓形成的定义以便于统一比较，
二． 药物支架真的那么可怕吗？
我们复习了2007年以来发表在NEJM, Lancet, Circulation, JACC等著名杂志上的文献，作为2007年的该领域的回顾。
在2006年10月的TCT大会上，Stone医生对Camenzind的资料进行了重新分析，Meta分析采用的是病人水平上的资料而非临床报道的资料，发现药物支架和裸支架相比死亡或心梗的发生相似（并未增加），但药物支架减少了再狭窄率毫无疑问，可为什么死亡和心梗的发生率不变？
可能的解释是增加了支架血栓的发生。Stone等反过来提出了这样的假设，即因为药物支架预防再狭窄相关的不良事件的作用抵消了支架血栓相关的风险。Stone等的研究发现3445名患者随机分到PES组和BMS组，随访中位数3.2年，观察发生支架血栓或再狭窄后的7天内发生死亡或心梗的情况，结果发生支架血栓的患者有34名（14人是BMS，20人是PES），其中31名7天内发生死亡或心梗（12人是BMS，19人是PES）；发生再狭窄的425人（190人BMS，135人PES），其中15人在7天内发生死亡或心梗（11人是BMS，4人是PES）;最后相加，两组支架血栓或再狭窄后的7天内发生死亡或心梗的人数都是23人[2]。证实了该假说。
来自鹿特丹两个研究中心的注册研究观察了DES在真实世界中的结果[3]， Daemen J等报道了8146名接受SES（3823人）或PSE（4323人）的患者，3年后共有152人发生支架血栓，3年的累积发生率2.9%，早期支架血栓（0-30天）有91人占到了总数的60%，晚期支架血栓（）30天）每年增加0.6%，而SES和PES早期支架血栓的发生率无显著差异（1.1%vs 1.3%），但晚期血栓发生PES略高于SES（1.8%vs 1.4%，P=0.031）。从中可以看到，早期血栓占了支架血栓发生的大部分，而且晚期血栓的发生随着时间的推移稳定的持续存在。看来药物支架的晚期血栓问题的确有些令人担忧。
药物支架可能由于支架血栓的缘故降低了它的获益程度，但支架血栓引起死亡或心梗的发生率明显比再狭窄引起的高出很多。所以药物支架到底安全性如何，必须有强有力的数据来证明。
Gregg W. Stone在病人水平上（一般认为较Camenzind等从文献发表的资料分析更可靠）对第一代首批Cypher与Taxus支架的资料进行了进一步荟萃分析（样本来源基本接近Camenzind等所用的资料），包括Cypher支架的几个重要试验，RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS和TAXUS支架的几个临床试验TAXUS I、II、IV、VI[4]。
Cypher试验中总共1748人随机分配到SES和BMS，随访4年，ST的发生率SES是1.2%，BMS是0.6%，P=0.2，无显著差异，但是随访1年的结果却是SES有5人发生ST而BMS为0人（Ｐ＝0.025）。4年的死亡（6.7%vs5.3%，P=0.23）和心梗（6.4%vs6.2%，P=0.86）的发生率两组无显著差异，但TLR方面，SES明显低于BMS（7.8%vs23.6%，P<0.001）。
TAXUS试验中共3513人分配到PES和BMS，随访4年，ST的发生率SES是1.3%，BMS是0.9%，P=0.3，无显著差异，但是随访1年的结果却是SES有9人发生ST而BMS为2人（Ｐ＝0.028）。4年的死亡（6.1%vs6.6%，P=0.68）和心梗（7.0%vs6.3%，P=0.66）的发生率两组无显著差异，但TLR方面，SES明显低于BMS（10.1%vs20.0%，P<0.001）。
由此可见，DES1年后的ST发生可能高于BMS，但长期的结果是两者无显著差异，死亡或心梗的发生率两者也无显著差异，而且DES的TLR的发生率明显低于BMS，所以，DES还是安全的，并且可显著降低TLR的发生率。
Mauri L等同样对SES（878人）、PES（1400人）分别与BMS（2267人）比较支架血栓的发生率，结果是ＳＴ发生率SES vs BMS（1.2%vs0.6%，P=0.2），PES vs BMS（1.3%vs0.8%，P=0.24）；肯定或可能ST发生率比较SES vs BMS（1.5%vs1.7%，P=0.7），PES vs BMS（1.8%vs1。4%，P=0.52）。结果显示DES和BMS比较支架血栓的发生率无显著差异[5]。
Stettle C等作了个Network的荟萃分析[6]，包括38个临床试验，18023名患者。比较了SES与BMS、PES与BMS、SES与PES在支架血栓、死亡、心梗等的安全性上的差异。结果DES和BMS在死亡率上无显著差异，且SES似乎更优于PES，但无统计学差异。
Kastrati A等分析了14个Cypher支架和BMS比较的临床试验[7]，共有4958名患者，平均随访时间为12.1-58.9个月，死亡的风险比是1.03，两者无显著差异；死亡或心梗的复合风险比是0.97，两者亦无显著差别；但如果加上再次介入治疗风险，则死亡、心梗和再次介入治疗的复合终点的风险比0.43，Cypher支架显著优于BMS；单看支架血栓的风险比是1.09，两者无显著差异，但随访一年的结果显示，SES比BMS发生支架血栓的风险略有增加。所以，SES较BMS发生死亡、心梗的风险两者无显著差异，支架血栓的发生率SES比BMS无显著增加，且SES的再次介入治疗的风险比BMS显著降低。
来自瑞典的SCAAR注册研究入选了2003-2004年的6033名植入DES的患者和13738植入BMS的患者，3年的随访结果两组在死亡和心梗的复合终点上无显著差异；但发现一个特点是在6个月时DES比BMS有更低的事件发生率，每年每1000个病人DES比BMS少发生事件13.4个，但6个月后却是DES的事件发生率比BMS高了，每年每1000个病人DES比BMS多发生事件12.7个（RR1.20，95%CI为1.05-1.37）。3年的随访结果是，DES的死亡率比BMS高（RR1.18，95%CI为1.04-1.35）；6月到3年的随访是DES的死亡风险比RR为1.32 (95% CI, 1.11 to 1.57)，高于BMS。这个试验指出，DES比BMS死亡的发生率更高，特别是在6个月后每年高出0.5%，而死亡或心梗的复合终点的发生率每年高出0.5-1.0%[8]。这个试验似乎证实了DES的安全性值得怀疑，但该研究接下来的结果（发表于2007ESC大会），即加入2005年的结果时却发现DES的死亡或心梗的发生率并没有高出BMS（RR 0.93，95%CI 0.76-1.13）。
Robert J. Applegate等作了DES和BMS的回顾性历史对照研究[9]，这些入选的患者不同于随机试验中高选择性的患者，都是非选择性患者更符合现实世界中DES的应用。这是个单中心的研究，DES组1285人，BMS组1164人，随访时间是9个月。TVR发生率(2.8% vs 8.6%,p <0.001)DES组显著低于BMS，AMI发生率 (3.7% vs 4.7%, p = 0.257)和死亡率 (4.9% vs 7.1%, p=0.030)都是DES组低。校正后的相对风险比AMI 0.71 (95% CI 0.42-1.19)，死亡率0.56 (95%CI 0.36-0.87)；而AMI或死亡的复合终点仍是DES组低，RR 0.60 (95%CI 0.42-0.86)。所以该试验的结论是中期（9月）随访结果DES比BMS在死亡和心梗的发生率均低。
类似的结果也在Simonton等的STENT注册研究中出现，BMS组1377人，DES组5631人，随访也是9个月，死亡率5.7%vs2.2%，P<0.001；其2年的随访结果也同样如此，死亡率5.9%vs11.4%，仍是BMS高于DES。
REAL多中心注册研究的两年随访结果也已公布[10]，这是个前瞻性注册研究，共有13个中心参与，入选患者10629人（DES组3064人，BMS组7565人），经调整后的结果是死亡率6.8%vs7.4%，P=0.35；AMI发生率5.3%vs5.8%，P=0.46; TVR发生率9.1% vs 12.9%, P<0.00001; MACE发生率16.9%vs21.8%,P<0.0001。由此可见，死亡和心梗的发生率两者没有显著差异，而TVR的比例DES组显著低于BMS，所以DES是安全而有效的。
加拿大的研究者们对安大略省2003年12月到2005年3月的3751对相匹配的患者分别植入了DES或BMS，来观察DES的安全性和有效性。随访两年的结果示，TVR发生率为7.4% vs 10.7%, P<0.001，DES显著优于BMS。3年的死亡率DES显著低于BMS(5.5% vs 7.8%, P<0.001)，而2年的心梗发生率相仿（5.2% and 5.7%, P = 0.95）[11]。
丹麦的研究发现，2002年1月到2005年6月，共12395名患者DES组3548人，BMS组8847人，随访15个月，死亡率BMS高于DES(6.2% vs. 4.4%; p<0.001),但经协同变量的调整后这种差别消失了，HR 0.90; 95% CI 0.75-1.09; p=0.29。DES组TLR发生率比BMS减少了43%（HR 0.57, 95%CI 0.48 to 0.67）。肯定的血栓发生率两组相似（DES: 0.65%; BMS: 0.61%）；但极晚期血栓（12-15个月）的发生率DES高于BMS（HR 10.93, 95%CI 1.27 to 93.76）。12-15个月的心梗的发生也是DES高(HR 4.00, 95% CI 2.06 to 7.79)[12]。
综上所述，2007年发表的这些文献似乎在证明这样一个事实，早期的资料的确显示晚期血栓形成有所增加，但究竟增加多少？每年0.5-0.6%？还是0.2-0.3%？现有的结果似乎倾向于后者，可能与人们更加注意DES的植入的方法和长期双联抗血小板药物有关。一些注册资料与真实世界中的研究逐渐显示出其长期的事件发生率低于裸支架。
三．DES在off-Label中的应用是否会增加不良事件的发生呢？
DES的出现使得复杂病变的长期结果更加令人接受，增加了医生作复杂病变的信心。即所谓的Off-Label应用，如多支血管病变、左主干病变、分叉病变、CTO、ISR、小血管（＜
首先看一下EVENT注册研究[13]，3323名患者分为On-Label和Off-Label两组，均植入DES，随访1年后死亡、心梗和TLR的复合终点发生率Off-Label组明显高于On-Label组，309(17.5%) vs 131 (8.9%) (adjusted[HR], 2.16;95% CI, 1.74-2.67; P<0.001)；支架血栓的发生率也是Off-Label组高，29 (1.6%) vs 13 (0.9%), adjusted HR, 2.29 (95% CI, 1.02-5.16; P=0.05)。相比On-Label，在Off-Label范围内使用DES会后更高的不良事件发生率，这是可以预计的，但如果注意到，DES即使在复杂病变中1年的血栓发生率也比BMS增高无几，（1.6% vs 0.9%），实际临床上的实用还是安全的。
由华盛顿心脏中心(WHC)提供的一组数据显示，3138名植入DES的患者，分为On-Label和Off-Label两组，30天和1年的随访Off-Label组TVR的发生率均高于On-Label组，分别是2.8% vs 1.1%和13% vs 6.6%（P<0.001）。
WHC的另一数据显示，相匹配的546对Off-Label的患者分别植入DES或BMS，随访1年，MACE的发生率BMS显著高于DES（27.8%vs21.4%，P=0.014）；TLR和TVR的发生率也是BMS高，分别是16.4%vs7.8%（P<0.001）和20.2%vs13.1%（P=0.003）；但全因死亡率和心源性死亡率两者却无显著差异。所以，Off-Label中应用DES是优于使用BMS的。
总之，2007年DES的安全性尤其是血栓问题仍然是颇受关注的热点，但是，越来越多的研究证明，DES总体是安全而有效的，尤其在on-label使用时，其血栓形成并不明显增加，虽然off-label使用时增加事件的发生率，但与裸支架相比，同样复杂的病变中，还是优于裸支架。
参考文献：
1.McFadden EP,Stabile E,Regar E,et al.Late thrombosis in drug-eluting coronaru stents after discontinuation of antiplatelet therapy.Lancet 2004;364:1519-21.
2. Stone GW, Ellis SG,
3. Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimuseluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet 2007; 369: 667?78.
4. Stone GW, Moses JW, Ellis SG, et al. Safety and Efficacy of Sirolimus and Paclitaxel-Eluting Coronary Stents. N Engl J Med 2007;356:998-1008.
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7. Kastrati A, Mehilli J, Pache J, et al. Analysis of 14 Trials Comparing Sirolimus-Eluting Stents with Bare-Metal Stents. N Engl J Med 2007;356:1030-9.
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9. Applegate RJ,
10. Marzocchi A,Saia F, Piovaccari G, et al.Long-Term Safety and Efficacy of Drug-Eluting Stents Two-Year Results of the REAL (REgistro AngiopLastiche dell’Emilia Romagna) Multicenter Registry. Circulation. 2007;115:3181-3188.
11. Tu JV, Bowen J, Chiu M, et al. Effectiveness and Safety of Drug-Eluting Stents in
12. Jensen LO, Maeng M, Kaltoft A, et al. Stent Thrombosis, Myocardial Infarction, and Death After Drug-Eluting and Bare-Metal Stent Coronary Interventions. JACC;2007; 50:463?70.
13. Win HK, Caldera AE, Maresh K, et al. Clinical Outcomes and Stent Thrombosis Following Off-Label Use of Drug-Eluting Stents. JAMA. 2007;297:2001-2009.
